Галоперидо́л — антипсихотик, производное бутирофенона. Разработан и испытан в 1957 году в бельгийской компании Janssen Pharmaceutica^[1]. Применяют при шизофрении^[2][3], маниакальных состояниях, бредовых расстройствах, при олигофренических, инволюционных, эпилептиформных, алкогольных психозах и других заболеваниях, сопровождающихся галлюцинациями, психомоторным возбуждением. В случае алкогольного делирия со зрительными галлюцинациями под влиянием галоперидола быстро наступает моторное успокоение и исчезают галлюцинации. Существует пролонгированная форма препарата — галоперидола деканоат, с возможностью однократной инъекции 1 раз в 4 недели.

Фармакодинамика

Обладает мощным антипсихотическим действием, умеренным седативным (хлорпромазин 50 мг эквивалентны 1 мг галоперидола). Механизм антипсихотического действия галоперидола скорее всего связан с блокадой дофаминовых рецепторов в мезокортексе и лимбической системе. Блокирует дофаминергическую активность в нигростриальном пути, с чем связаны нарушения со стороны экстрапирамидной системы (экстрапирамидные расстройства).

Обладает слабым центральным α-адреноблокирующим, антигистаминным и антихолинергическим эффектами, нарушает процесс обратного захвата и депонирования норадреналина.

Галоперидол в небольших дозах угнетает дофаминовые рецепторы триггерной зоны рвотного центра, благодаря чему используется для лечения рвоты (например, при химиотерапии)^[4]. Блокада D₂-рецепторов гипоталамуса ведет к снижению температуры тела, повышению выработки пролактина (с чем связано увеличение груди и секреция молока у обоих полов).

Фармакокинетика

При внутривенном введении биодоступность 100 %, начинает действовать очень быстро — в течение 10 минут. Продолжительность действия составляет от 3 до 6 часов. При капельном введении наступление эффекта медленное, но действие более длительное. При внутримышечном введении C_max достигается через 20 мин. При пероральном приёме биодоступность 60—70 %, подвергается эффекту «первого прохождения» через печень. Всасывается в основном из тонкого кишечника, в неионизированной форме, механизмом пассивной диффузии. C_max в крови достигаются через 3—6 часов.

Концентрация в плазме от 4 мкг/л до 20—25 мкг/л необходима для эффективного действия. Определение содержания препарата в плазме необходимо для расчёта дозы, особенно при длительном применении. Отношение концентрации в эритроцитах к концентрации в плазме 1:12. Концентрация галоперидола в тканях выше, чем в крови, препарат имеет тенденцию к накоплению в тканях. Легко проникает через гистогематические барьеры, включая ГЭБ. Галоперидол метаболизируется в печени посредством процесса N-деалкилирования при участии цитохромов CYP2D6, CYP3A3, CYP3A5, CYP3A7; является ингибитором CYP2D6. Метаболит неактивен. Галоперидол выделяется почками (40 %) и с калом (60 %). Период полувыведения из плазмы после перорального применения составляет в среднем 24 часа (12—37 часов), при внутримышечном введении — 21 час (17—25 часов), при внутривенном — 14 часов (10—19 часов).

Показания к применению

• Галоперидол используется для симптоматического и поддерживающего лечения шизофрении^[2][3].
• Острые психозы, вызванные приёмом наркотических веществ или лекарственных средств (ЛСД, псилоцибин, амфетамин, метамфетамин, декстрометорфан, кетамин)^[5], фенциклидин^[6], бред и галлюцинации различного генеза, соматогенные психозы.
• Делирий^[7][8][9].
• Расстройства поведения в пожилом и детском возрасте (в том числе гиперреактивность у детей и детский аутизм). Однако длительного применения галоперидола у детей следует избегать из-за риска экстрапирамидных побочных эффектов, и в частности — поздних дискинезий^[10].
• Психомоторное возбуждение различной этиологии (мания, умственная отсталость, расстройства личности, алкоголизм),
• Синдром отмены алкоголя и опиатов.
• Лечение неврологических расстройств, тики, синдром Туретта и хорея.
• Лечение тошноты и рвоты (послеоперационной^[4], побочные эффекты лучевой терапии, химиотерапии рака).
• Лечение хронического болевого синдрома (вместе с анальгетиками).
• Лечении резистентной икоты.
• Нервная анорексия.

Галоперидол не должен использоваться как препарат первой линии для терапии поведенческих и психологических симптомов деменции. Его использование у пациентов с деменцией возможно только при чётком и неминуемом риске опасных последствий тяжёлых и причиняющих страдания симптомов, но предпочтительно на основе исходной информации специалиста и при информированном согласии пациента и лица, осуществляющего уход^[11].

Галоперидол более активно действует на продуктивную симптоматику (бред, галлюцинации), чем на негативную. Доказательств его превосходства в купировании продуктивной симптоматики не получено.

В целом новые атипичные нейролептики имеют более благоприятный профиль безопасности (хотя обладают и своими недостатками) и рекомендуются как препараты первого выбора. Галоперидол целесообразно использовать при оказании неотложной помощи^[12][13], хотя атипичные нейролептики начинают вытеснять его и из этого сегмента^{[14][15][16][2]}.

Способ применения и дозы

Купирование психоза: разовая доза 1—5 мг (до 10 мг) в таблетках или внутримышечно, как правило, через каждые 4—8 часов. При пероральном приёме не более 100 мг в день. При внутривенном введении от 5 до 10 мг разово, не более 50 мг в день.

Поддерживающая терапия: 0,5 до 20 мг в день перорально, редко больше. Максимально низкая доза, способная поддержать ремиссию.

Экспериментальные дозы: в резистентных случаях с психотической симптоматикой были проведены (в большинстве случаев вместе с антихолинергическими, антипаркинсоническими препаратами: бипериден, бензотропин и т. д., — чтобы избежать серьёзных экстрапирамидных побочных эффектов) небольшие исследования с приёмом таблетированных форм препарата в дозировке до 300—500 мг в день. Эти исследования показали, что хорошего эффекта они не принесли и привели к серьёзным побочным эффектам. Кроме того, частота редких побочных эффектов (гипотензии, удлинение интервала QT и серьёзных сердечных аритмий) резко возросла. Применение галоперидола в таких дозах не рекомендуется, рекомендован переход на другой нейролептик (например, клозапин, оланзапин, арипипразол).

Пролонгированная форма

Галоперидол деканоат — это лекарственная форма для внутримышечного введения с длительным действием (пролонг). Одна инъекция в дозировке от 25 до 250 мг делается 1 раз в 2—4 недели. Особенна удобна для пациентов с низкой комплаентностью^[17].

Противопоказания

Абсолютные

• Кома различной этиологии, острый период инсульта.
• Тяжёлое токсическое угнетение ЦНС, вызванное лекарственными препаратами или алкоголем.
• Повышенная чувствительность к галоперидолу и к другим производным бутирофенона, кунжутному маслу.
• Детский возраст до 3 лет.

Относительные

• Заболевания ЦНС, сопровождающиеся симптомами экстрапирамидных и пирамидных расстройств (болезнь Паркинсона)^[18].
• Эпилепсия, поскольку возможно уменьшение судорожного порога (при эпилепсии необходим дополнительный контроль).
• Истерия, депрессия^[19].
• Сердечно-сосудистые заболевания с явлениями декомпенсации, нарушения проводимости миокарда, увеличение интервала QT или риск увеличения интервала QT (гипокалиемия, приём препаратов, удлиняющих интервал PQ).
• Нарушение функций печени (так как основной путь метаболизма галоперидола — печень, может потребоваться уменьшение дозы и/или увеличение интервала между приёмами).
• Закрытоугольная глаукома.
• Тиреотоксикоз.
• Гиперплазия предстательной железы с задержкой мочи.
• Приём антикоагулянтов (уменьшение эффекта непрямых антикоагулянтов).
• Вегетососудистая дистония (может вызывать вегетативные кризы).

Побочные действия

• Острые экстрапирамидные расстройства^[2]: акатизия^[20], дистония, злокачественный нейролептический синдром. Риск развития экстрапирамидных расстройств особенно высок у женщин, лиц старше 45 лет и лиц с органическим повреждением головного мозга. Галоперидол и флуфеназин являются препаратами, наиболее часто вызывающими экстрапирамидные нарушения. Акатизия может приводить к усугублению изначально существовавшей у пациента психопатологической симптоматики, к самоубийствам и к актам насилия^[21][22]. Даже лёгкая акатизия может служить причиной отказа от лечения, а в запущенных случаях может явиться причиной депрессии^[22].
• Явления тревоги, страха, эйфории или депрессии^[19]. Нарушения цикла «сон — бодрствование»^[23], бессонница^[24].
• Поздняя дискинезия при длительном применении препарата. Систематизированный обзор (2004 г.) показал, что при терапии галоперидолом заболеваемость поздней дискинезией в течение года составила 5,4 % у взрослых пациентов^[25].
• Эпилептические приступы^[19].
• Эффекты, обусловленные холинергическим действием: сухость во рту, гипосаливация, задержка мочи, запор.
• Со стороны сердечно-сосудистой системы: при применении в высоких дозах — артериальная гипотензия, тахикардия, аритмия, изменения ЭКГ (увеличение интервала QT с риском внезапной смерти, признаки трепетания и мерцания желудочков).
• Со стороны дыхательной системы: ларингоспазм, бронхоспазм^[19].
• Со стороны пищеварительной системы: при применении в высоких дозах — снижение аппетита, сухость во рту, гипосаливация, тошнота, рвота, запор или диарея, нарушения функции печени вплоть до развития желтухи.
• Со стороны системы кроветворения: редко — лёгкая и временная лейкопения, лейкоцитоз, агранулоцитоз, незначительная эритропения и тенденция к моноцитозу.
• Со стороны эндокринной системы: гиперпролактинемия^[26], которая может приводить у женщин к аменорее, галакторее, снижению либидо^[27], фригидности^[28], бесплодию^[29], вирилизации^[30], заболеваниям молочной железы^[31], у мужчин — к снижению и отсутствию либидо и потенции, уменьшению вторичных половых признаков, бесплодию, гинекомастии, галакторее^[26], а также (и у женщин, и у мужчин) — к нарушениям липидного обмена и риску сердечно-сосудистых заболеваний, остеопорозу^[31], ожирению и инсулинорезистентности, депрессии и другим психическим нарушениям^[26].
• Со стороны обмена веществ: гипер- и гипогликемия, гипонатриемия; повышенное потоотделение, периферические отёки, увеличение массы тела.
• Со стороны органа зрения: нарушения остроты зрения, катаракта, ретинопатия, нарушения аккомодации.
• Аллергические реакции и реакции со стороны кожи редко (менее 1 %): бронхоспазм, ларингоспазм, гиперпирексия, макуло-папулёзные и акнеобразные изменения кожи, сыпь, фотосенсибилизация, алопеция.
• При вождении автомобиля увеличивает время реакции.

Злоупотребления

Советские диссиденты, включая медиков по профессии, сообщали об использовании галоперидола при злоупотреблениях психиатрией в политических целях. Популярность галоперидола в качестве средства лечения вялотекущей шизофрении обусловливалась двумя причинами: болезненными побочными эффектами, целью которых было сломить волю заключённых, и тем, что он был одним из немногих психотропных препаратов, производившихся в Советском Союзе в достаточном количестве^[32]. В частности, воздействию галоперидола подверглись Сергей Ковалёв, Леонид Плющ и Наталья Горбаневская^[33][34].

Американская иммиграционная и таможенная полиция применяла галоперидол для седации людей, депортируемых из США. За период с 2002 по 2008 гг. воздействию галоперидола подверглись 365 депортированных. В результате судебного дела, возбуждённого в 2008 году, правила изменились, и отныне галоперидол может применяться только по рекомендации медиков и по решению суда^[35][36].

Исследования на животных

В плацебо-контролируемом исследовании группы по шесть макак получали оланзапин и галоперидол в терапевтической дозировке на протяжении около двух лет. При посмертном анализе у получавших нейролептики макак отмечено схожее по выраженности снижение как объёма, так и массы мозга, достигающее 8—11 %^[37]. В результате дальнейшего изучения законсервированных образцов было обнаружено, что снижение объема серого вещества обусловлено в первую очередь уменьшением числа астроцитов, во вторую очередь — олигодендроцитов,^[38] при этом увеличилась плотность расположения нейронов, хотя их количество осталось неизменным.

Особые указания

При внутривенном введении — вводить очень медленно, во избежание гипотонии и ортостатического коллапса. При поддерживающей терапии нужно стремиться использовать минимально возможную поддерживающую дозу.

Внутривенное введение галоперидола запрещено в США^[39].

Передозировка

При превышении дозировки чаще всего развиваются:

• Побочные явления со стороны экстрапирамидной системы, мышечная ригидность, тремор, акатизия.
• Гипотензия, гипертензия.
• Излишняя седация.
• Антихолинергические побочные эффекты — сухость во рту, запоры, паралитическая кишечная непроходимость, затруднённое мочеиспускание, потливость.
• В тяжёлых случаях — коматозное состояние, угнетение дыхания, гипотония, шок.
• Тяжёлые аритмии с удлинением интервала QT.
• Судорожные приступы (уменьшение судорожного порога).

Меры помощи

Лечение симптоматическое, контроль за жизненно важными функциями, промывание желудка, активированный уголь. При угнетении дыхания — искусственная вентиляция лёгких, при выраженном снижении АД — введение плазмозамещающих жидкостей, плазмы, норадреналина (адреналин нельзя, извращение реакции на адреналин!), для уменьшения выраженности экстрапирамидных расстройств — центральные холиноблокаторы и противопаркинсонические средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

• Средства, угнетающие ЦНС (алкоголь, транквилизаторы, наркотические средства): потенцирует действие и побочные эффекты этих препаратов (седация, угнетение дыхания). Доза опиоидов при лечении хронической боли может быть снижена на 50%. При одновременном применении с морфином возможно развитие миоклонуса.
• Метилдопа: повышенный риск экстрапирамидных побочных эффектов, гипотензия, головокружение, спутанность сознания.
• Леводопа: снижение терапевтического действия леводопы вследствие блокады галоперидолом дофаминовых рецепторов.
• Трициклические антидепрессанты: уменьшается метаболизм трициклических антидепрессантов, возрастает токсичность, повышается риск развития побочных эффектов ТЦА.
• Хинидин, буспирон, флуоксетин: увеличение концентрации галоперидола в плазме крови (снизить дозу галоперидола в случае необходимости). Флуоксетин — возможно развитие экстрапирамидных симптомов и дистонии.
• Карбамазепин, фенобарбитал, рифампицин: уменьшение концентрации галоперидола в плазме крови (при необходимости увеличение дозы галоперидола) за счёт ускорения метаболизма.
• Противосудорожные средства: возможно изменение вида и/или частоты эпилептиформных припадков, а также снижение концентрации галоперидола в плазме крови.
• Лития карбонат: редко — усиление экстрапирамидных побочных эффектов в связи с усилением блокады дофаминовых рецепторов, при применении в высоких дозах возможна необратимая интоксикация и тяжёлая энцефалопатия. Необходим контроль за уровнем лития в плазме крови, использование минимальных доз галоперидола.
• Гуанетидин: уменьшение антигипертензивного эффекта.
• Эпинефрин: извращение прессорного действия, парадоксальное снижение кровяного давления и тахикардия.
• Индометацин: возможны сонливость, спутанность сознания.
• Цизапридом: удлинение интервала QT.
• Флувоксамин: возможное повышение концентрации галоперидола в плазме крови, токсическое действие.
• Антикоагулянты: уменьшение эффекта непрямых коагулянтов.
• Венлафаксин: возможно повышение концентрации галоперидола в плазме крови.
• Антигипертензивные средства: потенцирование действия.
• Пропранолол: описан случай тяжёлой артериальной гипотензии и остановки сердца.
• Изониазид: возможно повышение концентрации изониазида в плазме крови.
• Имипенем: описаны случаи транзиторной артериальной гипертензии.

Примечания